天疱瘡(pemphigus)
作者：朱家瑜 醫師 醫師簡介
張貼日期：2011/2/21
天疱瘡是一種罕見的皮膚自體免疫水疱疾病，它可以說是皮膚疾病裏「天」字第一號的嚴重疾病，所以叫做「天」疱瘡！在以往類固醇治療還沒有發明的年代，罹患天疱瘡幾乎是不治之症，死亡率超過80%以上，比許多癌症還可怕！
天疱瘡的發生率大約介於每年每百萬人口0.75-5人之間，換算成台灣的人口總數，每年新診斷病例大約有50-100人左右。它的好發年齡在中壯年，大約是30-60歲之間，但是其實小孩或老人也可以發生。
天疱瘡的發生原因是由於體內的B淋巴球產生了對抗表皮細胞蛋白的自體免疫抗體，這些抗體就像叛變的軍隊一樣，會攻擊我們人體原本正常的表皮，特別是針對細胞膜表面的蛋白desmoglein 1 (Dsg 1) 與desmoglein 3 (Dsg 3)，這是負責把表皮細胞黏結在一起的分子；這二種蛋白在被攻擊之後，會使得表皮細胞無法緊緊的黏靠在一起，於是導致表皮細胞鬆解，就像一堵磚牆中負責黏合磚塊的水泥被拿掉，整面牆就很容易崩塌一樣。
至於為什麼人體好好的會產生這種「叛變」的壞抗體呢？目前還沒有定論，
但是由於感染或藥物都曾被報告會引起天疱瘡，因此也有可能是因為這些外來的物質與人體正常的蛋白很類似，造成免疫系統認知錯亂，原本製造抗體是要攻擊這些外來的藥物或感染原，卻意外「認識」自己的皮膚抗原！因此，在初次診斷為天疱瘡時，醫師多半會詢問有無可疑的藥物史，比較著名的幾個藥物包括ACEI抗高血壓藥物如captopril、enalapril、cilazapril、ramipril與penicillamine等。
由於是表皮細胞受攻擊而崩解，天疱瘡的水疱是在表皮內形成，所以和類天疱瘡相比，天疱瘡的水疱很容易破皮，一般病患來門診時往往看不到完整的、晶瑩剔透的水疱，往往只有許多大小不一的潰瘍，而且多半很痛，不像類天疱瘡多半很癢！
根據天疱瘡的臨床表現，醫學界又將它分成二大類：深部型與淺層型。
深部型天疱瘡 (deep forms of pemphigus)又可再細分為：
(1) 尋常型天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：
雖然稱做尋常型，但是這一型的病情卻一點也不「尋常」，相反的，這是最嚴重的型，病患可以全身的表皮與口腔黏膜都被侵犯，造成全身大部分的表皮都潰瘍，甚至可以超過70%的皮膚都破皮，只能用「體無完膚」來形容！值得注意的是，尋常型天疱瘡往往是由口腔開始發病，一開始只是嘴巴破皮，常會讓人誤以為是「火氣大」，去看醫生時也常常被誤診為只是單純的嘴巴破 (鵝口瘡)。等到破皮一直不好，或是出現身上的破皮時，往往已經延誤了診斷與治療的時機了。除此之外，天疱瘡病人的皮膚非常脆弱，因為也許只有幾塊皮先破損潰瘍，但其實這些壞抗體早已攻擊全身皮膚了！所以常常輕輕一搓正常皮膚或磨擦正常皮膚，就會導致新的水疱或破皮，這時我們稱做Nikolsky徵候，這也是診斷天疱瘡的一個重要特徵。
(2) 增殖型天疱瘡 (pemphigus vegetans)
這是比較少見的一種亞型，原因是天疱瘡的傷口在復原過程中出現嚴重的結痂與表皮增厚，最後形成厚厚鼓鼓的皮膚外觀，好像有很多增生組織。這種病好發在皮膚皺摺處，例如腋下、胯下、會陰等處。
淺層型天疱瘡 (superficial forms of pemphigus)有三種亞型：
(1) 落葉型天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：
本病好發在上背部、前胸、臉上，若只發生在臉上，有時會很像脂漏性皮膚炎，要有經驗的醫生才能正確診斷出來。若是比較嚴重的落葉型天疱瘡，有時這些小塊狀的板塊會逐漸擴散全身，而形成很像紅皮症的全身型落葉型天疱瘡。
(2) 紅斑型天疱瘡 (pemphigus erythematosus)
這也是少見的一種亞型，此型的落葉型天疱瘡只發生在臉上，形成粗粗紅紅、有點脫屑的紅斑，位置就如同紅斑性狼瘡的蝴蝶斑一樣。
(3) 流行性落葉型天疱瘡 (endemic pemphigus foliaceus)
又稱做「叢林之火」(Fogo selvagem)，原先是描述出現在南美洲亞馬遜河流域森林的一種流行性疾病，可以全家大小都一起罹患，症狀與落葉型天疱瘡完全相同。
天疱瘡的診斷必須依據四大標準：
1.臨床上有典型特徵 (中年人、很痛、有許多破皮)
2.病理切片中呈現典型的表皮中水疱
3.血液間接免疫螢光檢查(IIF)有ICS抗體
4.直接免疫螢光檢查(DIF)在皮膚的表皮細胞間(ICS)中偵測到網狀排列之免疫球蛋白沉積
天疱瘡是一種以攻擊表皮細胞為主的自體免疫疾病，目前治療的主流方法是使用高劑量的類固醇，但是和類天疱瘡治療時不同的是，由於天疱瘡是個很嚴重且很容易致死的疾病，如果患者不積極治療，它的死亡率相當高！所以我們的治療原則是「除惡務盡」，絕對不要一開始還沒作戰就想跟它和平共存，因為這樣「姑息養奸」的結果是到最後病情會很難控制。因此，天疱瘡的治療可以說是皮膚科的疾病中最猛烈的！
1.口服類固醇:
這是目前最常使用、療效也最快、最顯著的治療方式。為了
確保一開始就能取得決定性的勝利，通常類固醇的劑量會從
每天每公斤1毫克 (mg) prednisolone開始給藥 (換算成
60公斤體重成人，大約是每天60毫克)，若病情未能獲得控
制 (不長任何新水疱)，則一路加到每天每公斤2.5毫克為
止，也就是大約每天150毫克。可想而知，病患要用到這麼
多類固醇，一定會有很多副作用！這也是治療天疱瘡最重要
也最難的地方，相信每位醫師都會開類固醇，但是要如何把
類固醇用得恰到好處，又能減少它的副作用產生，才是真正
最難的技術！此外，以類固醇治療時，應每5-7天評估療效
一次，以便調整劑量，若仍有新水疱繼續產生，則將藥量增
加50-100%至無任何新水疱為止，等到二周內沒有產生任何
新水疱，且80%水疱傷口都癒合了，就可以開始減藥，一般
是每二周將類固醇劑量減1/4，直到降至每天60毫克左右的
劑量，此時往往需要維持這種中劑量治療(30-60毫克)半年
以上，並且逐漸改成隔日使用，以便完全根除病根！維持劑
量半年之後開始每月減量一次，每次只減5毫克，以減少類
固醇停藥之副作用。
2.注射類固醇:
對於病情嚴重患者，可以直接用針劑類固醇治療，其劑量原
則大致同上述口服類固醇。尤其是一開始來勢洶洶的嚴重個
案，可以考慮採用脈衝式靜脈注射類固醇法 (每日靜脈注射
500毫克methylprednisolone針劑，連續三日)，可以有效
控制病情發展，又可以減少副作用。
3.局部類固醇:
此法只限於使用在局限型的輕微落葉型天疱瘡患者，特別是
只有臉部有病灶的人，可以多年來只靠擦藥膏來控制病情，
但是對於尋常型天疱瘡，局部塗抹類固醇藥膏只能做為輔助
治療，大多要搭配全身性類固醇或免疫抑制劑，才能有效控
制病情。
4. 血漿換洗術 (plasmapheresis)：
這是有點類似洗腎的方式，利用血漿置換機器，將病患血漿
抽出，在體外把有害抗體洗掉後，再注射回體內的方式。優
點是可以迅速把致病的抗體去除，但缺點是容易引起循環問
題，對於血壓不穩定者不適用；而且由於突然間移除太多抗
體，有時反而會造成免疫系統製造更多新的壞抗體出來，形
成「反彈」現象！所以有人建議應合併脈衝式高劑量類固醇
治療或cyclophosphamide注射，比較不會引發反彈。
5.免疫球蛋白IVIG：
由於免疫球蛋白具有調節免疫功能的功效，因此可以有效治
療天疱瘡，許多研究也證實IVIG可以降低自體抗體的濃度，
又沒有明顯的免疫抑制副作用(相反的，甚至還有點增強抵
抗力的功能！)。
有研究指出，只要注射一個療程的免疫球蛋白，平均在1-2
周後就可以使致病的壞抗體降低一半以上，而且不會影響免
疫力。一般的使用劑量是每4周注射一次，每次療程總劑量
為每公斤體重2克 (g)，可分成3-5天施打。然而其缺點是
很昂貴(每個月大約是20-30萬元台幣!)，同時必須長期使
用平均達2年左右(到後來注射頻率可以拉長)，另外就是它
的內含物質比較複雜，有些人會擔心一些未知的副作用。
6. Azathioprine：
本藥最大的好處是比較溫和，除了少數人出現噁心、嘔吐、
肝功能異常、血球低下之外，基本上不會太危險，但缺點是
療效很緩慢，有時甚至要等個二、三周才會出現!所以它只
能做為類固醇的輔助治療。
7.Cyclophosphamide：
這也是一種免疫抑制劑，原本是用來做為癌症的化學治療之
用，後來也常用來做為自體免疫疾病的輔助治療或脈衝治
療。
8. Methotrexate (MTX)：
它的療效快速，且常常每周只要服用7.5-15 mg (分2-3次
給予，每次間隔12小時) 低劑量即可，所以很適合無法吞
太多藥物的老人家。要注意的是，它有肝毒性，因此無法長
期服用。此外，有些人會出現很厲害的噁心嘔吐，甚至毒性
反應；尤其在腎功能不好的病患，這些毒性作用會更嚴重，
應小心使用。
9. Mycophenolate mofetil (CellCept)：
這是近幾年來較受矚目的藥物之一，甚至在美國有些專治免
疫水疱病的醫學中心，已經把此藥的地位設定在類固醇之後
的首選第二線治療藥物。一般服用劑量是每天2-3 g。
10. 抗CD20抗體生物製劑rituximab:
這是近幾年來備受期待的新治療方法，原本此藥物是用來治
療淋巴癌，可以有效去除淋巴球中的B細胞；後來發現這樣
一來，也可以有效去除製造自體抗體的免疫細胞，因此可用
來治療自體免疫疾病，目前已有多篇報告此藥物可以有效治
療難治的天疱瘡。此藥可以說是近年來療效最好的藥物，但
是治療後因為B淋巴球大量減少，必須密切注意感染的副作
用。
11. 其他免疫調節藥物:
例如dapsone這類藥物因為具有免疫調節功能，因此有時也
會被用來做為天疱瘡的輔助治療。
此外，非常有經驗的傷口照護團隊與全身支持治療，也是決定治療是否成功的關鍵。因為上述治療都有許多副作用，醫師必須要及早預防，並妥善加以處置。而天疱瘡有可能因為水疱破裂的傷口引發細菌感染、甚至敗血症，或因為體液流失導致電解質不平衡而危及生命，此時適當的支持療法(皮膚傷口的敷藥、消毒；體液與電解質的補充等等)是最重要的措施。至於高劑量類固醇長期服用後常常會引起各種副作用，包括高血壓、糖尿病、失眠、心律不整、骨質疏鬆、骨頭缺血性壞死、肌肉萎縮、感染等等，更是需要醫師仔細判斷與治療。
許多病友一開始都會質疑，為什麼要用類固醇這麼危險的藥物來治療呢？問題就在於它依然是目前最有效、作用最快速的藥物。其他免疫抑制劑的副作用也都不小，又不見得都有效！其實絕大多數的醫生都比病患更不喜歡類固醇，因為類固醇如此惡名昭彰，我們醫生使用類固醇來醫治病人，出現任何副作用都得要費更多心思把這些副作用治療好，就如同自找麻煩一般，那為什麼還要用它呢？醫生也都很了解它的副作用呀！這實在是情非得已，不得不用它呀！相反的，為了要治好這樣的病人，醫師往往要付出更大的心力、細心照顧每位病患，減少可能的副作用，或是針對副作用及早治療，這是更難的技術與藝術。
筆者多年來照顧這樣的病患，深深覺得給予病患鼓勵與支持是最重要的工作，尤其是像天疱瘡這樣的重症，比起其他像是癌症或心臟病等重症來說，更加讓人難受，因為它很難治療、死亡率極高，又造成整個人不成人形、外觀慘不忍睹，兼之疼痛難當、無法安睡，所以真的是身心上極大的折磨。試想我們偶而不慎跌倒擦破一小塊皮就可以痛好幾天，而這種病人是全身都破皮，所以連睡覺時背後破皮也都在痛，更不要說每天消毒、塗抹藥膏時有多痛苦了！簡直是活受罪！即使是住院治療也非常辛苦，每天更換敷料藥膏時甚至要花1-2小時以上。再加上往往嘴巴與喉嚨都破皮潰瘍，因此也無法進食吃東西，可以說是最痛苦的病之一；由於治療過程又會有許多副作用，因此這樣的病患格外需要家人與醫護同仁的鼓勵與支持。
另外要注意的是，由於這個病是如此嚴重的免疫疾病，許多人乍聞此病都是萬念俱灰，尤其是治療過程中承受許多痛苦，都會自暴自棄，或是變得很憂鬱自閉，甚至躲在家裡不敢見人。這時一定要鼓起勇氣，除了耐心接受治療外，更要勇敢面對它，千萬不要因為它而改變生活的方式；相反的，應該要用平常心去面對它，保持規律的作息、營養均衡的飲食、定期適當的運動！因為類固醇有許多副作用像是糖尿病、高血壓、骨質疏鬆、肌肉萎縮等等，都可以透過規律的運動來預防。就因為它的治療期是如此之久 (平均要花上2-3年以上，甚至要超過5年！)，所以更要保持平常心！
許多病友也會問筆者，到底要怎樣才能預防天疱瘡復發？飲食上要注意甚麼事情？生活上有甚麼要注意的？其實，飲食上最重要的就是要營養均衡，並沒有報告說甚麼食物容易引發天疱瘡，但切忌聽信旁人建議食用可增強免疫力的補品，因為這個病是免疫力過度反應、叛變所造成，所以盲目增強免疫力的結果反而會惡化！
此外由於長期類固醇治療常常會引發肥胖、高血壓、高血糖、高膽固醇與高血脂等副作用，因此應避免食用太多內臟類、動物皮(雞皮、鴨皮、肥豬肉…)、有殼海鮮、蛋黃、全脂鮮乳…等高膽固醇、高脂肪食物，也要避免吃太鹹、高鈉的食物。平常要多做輕鬆的運動，包括散步、健行、健走、游泳、騎單車等等都不錯，但不要做太激烈的運動，避免身體太過勞累！
就筆者的經驗，生活壓力過大，是造成免疫疾病惡化的一個很重要原因，因此要保持充足的睡眠，不要熬夜、加班。此外，文獻上也有報告曝曬陽光導致水疱症惡化的案例，因此宜避免紫外線暴露。
由於現在醫學的進步，許多治療的方式也不斷改良，只要患者能夠配合醫生的指示，日常生活上也能注意上述的一些原則，其實天疱瘡並沒有那麼可怕！雖然它依然是最嚴重、最難治的皮膚病之一，但是這幾年來，一樣有不少病友在經過幾年的積極治療之後，達到完全痊癒、不再發病的程度！
Pemphigus 天皰瘡
DATE. 2009-10-12
Pemphigus最早是希臘文 pemphix (表示水泡之意)演變而來，又名天皰瘡，這是一群自身免疫性疾病，1971年最早由Wichman提出是表示一群慢性水泡疾病，後來顯微鏡的發展加上免疫螢光染色技術，近年來有許多的亞型被發現。
天皰瘡多發生於四十至六十歲之人。發作時，滿口水皰，一碰就破，因而喪失了正常粘膜保護的口腔極易繼發感染，引起口腔粘膜廣泛性糜爛。所以有時候是由牙科醫師最早接觸到病人，但是因為天皰瘡是一種口腔粘膜與皮膚聯發疾病，一旦急性發作，頭皮，胸口，背後，以及四肢都會出現水皰。
這種急性發作的天皰瘡，病患進食困難，皮膚又有糜爛破了的水泡傷口，病人相當不適，有時需要住院治療。
天皰瘡有許多種類型，在尋常型天皰瘡(Pemphigus Vulgaris, PV)中口腔粘膜損害最早出現，也最多見。早期口內出現大皰，壁薄而透明，繼而呈急性發作或逐漸加重，皰膜破後向四周退縮，撕去皰膜時易將鄰近粘膜一同撕掉，形成鮮紅的糜爛面，經組織切片後可發現棘層松解(acantholysis)現象。
增殖型天皰瘡常由尋常型天皰瘡轉化而來。損害多發生於皮膚皺褶處，最初為水皰或大皰，皰破後，基底部逐漸增殖，表面有膿性分泌物，惡臭，疼痛。
落葉型天皰瘡（Pomphigus foliaceus, PF）會在正常皮膚上或紅斑上出現鬆弛的水皰，特徵是極易破潰並形成油膩狀結痂，出現限局或廣泛性的剝脫，有腥臭。有時患處皮膚潮紅腫脹及葉狀痂皮，類似剝脫皮炎損害。
紅斑型天皰瘡(Pemphigus Erythematosus,PE)屬良性，在紅斑的基礎上起皰，有鱗屑並結痂。
天皰瘡也可能會合併有腫瘤發生，稱之為paraneoplastic pemphigus
天皰瘡的病因是因為有自體抗體攻擊皮膚成份，正常的皮膚上皮細胞間存在有desmosome，使上皮細胞間能緊密的結合。
另外上皮細胞與基底層(BM)間的作用則透過semi-desmosome，可使上皮細胞貼附在基底膜上。
而患者皮膚和血清中含有抗desmosome成分的自體抗體IgG。在尋常型天皰瘡(Pemphigus Vulgaris)中，自體抗體IgG主要是攻擊semi-desmosome的組成份子desmoglein3，破壞上皮細胞與基底層的結合，造成水泡，另外也有發現C3補體會攻擊皮膚的keratinocyte，造成皮膚組織的破壞。
(JAAD Volume 355:1800-1810)
尋常型天皰瘡的特徵是水泡產生的位置在上皮細胞與基底層之間。在落葉型天皰瘡（Pomphigus foliaceus）中，自體抗體IgG主要是攻擊desmosome的組成份子desmoglein1，破壞上皮細胞間的結合，使上皮細胞間產生剝離，造成水泡。
尋常型天皰瘡好發於口腔黏膜部位，
但落葉型天皰瘡不發於黏膜層，好發於頭頸部。
落葉型天皰瘡的特徵是水泡產生的位置在皮膚角質層之間，這點與尋常型天皰瘡不同。
另外尋常型天皰瘡被發現與基因也有關聯，目前主要與human leukocyte antigen DR4 (DRB1*0402) and human leukocyte antigen DRw6 (DQB1*0503) 有關。
(Ref: J Invest Dermatol. Jul 1999;113(1):107-10.)
天皰瘡的治療是一輩子的照顧，病人要學習跟疾病好好共存，如果急性發作，還是以類固醇(steroid)抗發炎及免疫抑制劑Azathioprine (Imuran)為主。
飲食方面:盡量減少辛辣及堅硬的食物，以免造成黏膜的傷害，急性發作以流質的食物為主，蔬菜水果打汁，避免便秘排便時造成二度傷害，假牙、牙橋、隱形眼鏡也都需要經過評估再使用。
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